Κληρονομικότητα και καρκίνος μαστού - Μοριακός έλεγχος

Λόγω της αναδεικνυόμενης μεγάλης γενετικής ετερογένειας των καρκίνων, οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις, με τη δυνατότητα γενωμικών αναλύσεων με την ταυτόχρονη μαζική παράλληλη ανάλυση δεκάδων έως εκατοντάδων γονιδίων μέσω της Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής, προσφέρουν σήμερα τη δυνατότητα, σε μία ανάλυση, την ταυτόχρονη ανίχνευση μεταλλάξεων πολλαπλών γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού. Γενικά, τα γονίδια αυτά περιλαμβάνουν τόσο αυτά που σχετίζονται με κληρονομικούς καρκίνους, όσο κι αυτά στα οποία έχουν εντοπισθεί παθολογικές σωματικές μεταλλάξεις (δηλαδή στον προσβεβλημένο ιστό/όγκο), που συνδέονται με την πρόγνωση ή/και την πιθανή θεραπεία.

Γυναίκες που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο λόγω ισχυρού οικογενειακού ιστορικού πρώιμης έναρξης του καρκίνου μαστού θα πρέπει να ελεγχθούν για μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA-1 και BRCA-2. Τα γονίδια BRCA1 & BRCA2 είναι ογκοκατασταλτικά γονίδια που συμβάλλουν στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του ανθρώπινου DNA. Επιβλαβείς μεταλλάξεις στα 2 αυτά γονίδια καταστέλλουν την φυσιολογική τους δράση ενώ συγκεκριμένες μεταλλάξεις έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για εκδήλωση καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών αλλά και σε άλλα όργανα όπως στον ωοθυλακικό σωλήνα και στο περίνεο.
Συνδυαστικά, οι μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 & BRCA2 ευθύνονται για περίπου 20-25% όλων των κληρονομικών καρκίνων του μαστού και για περίπου 5-10% όλων των καρκίνων μαστού καθώς και για περίπου 15% όλων των καρκίνων των ωοθηκών. Μεταλλάξεις σε αυτά τα 2 γονίδια σε άνδρες έχουν συσχετιστεί με κλινική εμφάνιση καρκίνου τόσο του μαστού όσο και του προστάτη ενώ τόσο σε άνδρες όσο και γυναίκες υπάρχει συσχέτιση με εμφάνιση καρκίνου παγκρέατος.

Μια μετάλλαξη σε αυτά τα γονίδια υποδηλώνει ότι η ασθενής βρίσκεται σε σημαντικά υψηλό κίνδυνο (μέχρι 80%) για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Αναλυτικότερα, το 55-65% των γυναικών που κληρονομούν μία επιβλαβή μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 και το περίπου 45% των γυναικών που κληρονομούν μία επιβλαβή μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2 θα εμφανίσουν καρκίνο του μαστού έως την ηλικία των 70 ετών. Είναι όμως σημαντικό να αναφερθεί ότι μόνο το 5-10% των περιπτώσεων γυναικών με καρκίνο του μαστού φέρουν κάποια μετάλλαξη στα γονίδια BRCA-1 και BRCA-2.

Έχουν διαμορφωθεί συγκεκριμένες διεθνείς οδηγίες (π.χ. The American Society of Breast Surgeons, National Comprehensive Cancer Network), που καθορίζουν αφενός τα κριτήρια γενετικού ελέγχου ειδικά για τα δυο αυτά γονίδια. Όσο αφορά τον τρόπο κληρονομικότητας, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι αυτοσωματικός επικρατής, με μεταβλητή εκφραστικότητα και διεισδυτικότητα, που σημαίνει ότι άτομα με μετάλλαξη σε κάποιο από τα δυο αυτά γονίδια δεν θα εκδηλώσουν υποχρεωτικά τη νόσο ή δύναται να την εκδηλώσουν με διαφορετικό τρόπο και βαρύτητα.
Ειδικά για τον γενετικό έλεγχο των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις, που να εμφανίζονται με ιδιαίτερα μεγάλη συχνότητα στους πάσχοντες, με εξαίρεση ίσως μεμονωμένες πληθυσμιακές ομάδες (π.χ. Εβραίοι Ashkenazi). Λαμβάνοντας υπόψη την αυξημένη σημασία του ελέγχου αλλά και την ετερογένεια της νόσου, ο μοριακός γενετικός έλεγχος μεταλλάξεων στα παραπάνω γονίδια καθίσταται αναγκαίος.

Για πολλά χρόνια ο στοχευμένος γενετικός έλεγχος των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2 αποτελούσε το βασικό τεστ στον κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Περίπου το 15-20% των ασθενών με καρκίνο του μαστού αν και παρουσιάζουν οικογενειακό ιστορικό δεν φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA-1 και BRCA-2.

Τα δύο αυτά γονίδια προσδίδουν έναν υπολογίσιμο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού. Όταν εντοπίζεται παθογόνος μετάλλαξη, στις περισσότερες περιπτώσεις κληρονομείται από έναν από τους γονείς. Τα αδέρφια και τα παιδιά έχουν επίσης 50% πιθανότητα να έχουν κληρονομήσει την ίδια παθογόνο μεταλλαγή. Πιο μακρινοί συγγενείς, όπως ξαδέρφια, θείες, θείοι και παππούδες, έχουν επίσης πιθανότητα να φέρουν την μετάλλαξη που έχει εντοπιστεί, ακόμη κι αν δεν έχουν διαγνωστεί με καρκίνο ή έχουν διαφορετική μορφή καρκίνου από αυτή που διαγνώστηκε στο άτομο δείκτη της οικογένειας. Η γνώση αυτής της προδιάθεσης μπορεί να κατευθύνει το σχήμα παρακολούθησης, βοηθώντας στην έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου σε αρχικό στάδιο, όταν η υποκείμενη νόσος είναι πολύ πιο εύκολα  διαχειρίσιμη.

Ο εντοπισμός των ατόμων που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλάσματος αποτελεί την καλύτερη μέθοδο έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου, οδηγώντας στη μείωση των αντίστοιχων ποσοστών θνησιμότητας που σχετίζονται με την ασθένεια. Τα μέλη των οικογενειών με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης κληρονομικού καρκίνου μαστού και ιδίως εκείνων που έχουν ήδη προσβληθεί από νεοπλασματική νόσο, μπορούν να ζητήσουν γενετική συμβουλευτική. Σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος, η ανάλυση αυτή μπορεί να επεκταθεί και στα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας του ασθενούς, προκειμένου να εντοπιστούν τα άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο.

Οι πληροφορίες από τον γενετικό έλεγχο μπορεί να προσφέρουν πολλά οφέλη, όπως:

• Εντοπισμό μελών της οικογένειας με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού
• Θεσμοθέτηση κατάλληλου προγράμματος ιατρικής παρακολούθησης, προκειμένου να επιτευχθεί έγκαιρη διάγνωση της ασθένειας
• Κατάλληλη γενετική καθοδήγηση
• Δυνατότητα εφαρμογής προληπτικής ιατρικής

Τα γονίδια προδιάθεσης κληρονομούμενου καρκίνου μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με τον σχετικό κίνδυνο καρκίνου που προσδίδουν σε φορείς  παθογόνων μεταλλαγών σε τρεις κατηγορίες.

• Τα γονίδια στα οποία η μεταλλαγή προσδίδει σχετικό κίνδυνο καρκίνου 5 ή παραπάνω είναι γνωστά ως «γονίδια υψηλής διεισδυτικότητας».
• Εάν ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,5 ή λιγότερο, τα γονίδια είναι «χαμηλής διεισδυτικότητας».
• Τα γονίδια που σχετίζονται με κίνδυνο της τάξης του 1,5-5 είναι γνωστά ως «ενδιάμεσης διεισδυτικότητας».

Επομένως, η απουσία οικογενειακού ιστορικού μπορεί να σημαίνει ότι η μετάλλαξη σε μία οικογένεια  βρίσκεται σε γονίδιο μέσης ή χαμηλής διεισδυτικότητας. Ετερογένεια στην κλινική εκδήλωση της νόσου, καθώς και διαφορές στο περιβάλλον και στον τρόπο ζωής μεταξύ των μελών της ίδιας οικογένειας, μπορούν περαιτέρω επηρεάσουν τον εντοπισμό των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο.